医学研究证实肺癌的发生是因为体内几十种基因(包括癌基因、抑癌基因等)发生突变的累积,加上环境致癌因素的刺激造成。
我国每年新增肺癌患者60万
11月是全球肺癌关注月,国际肺癌研究协会发布的《2015年肺癌情况简报》显示:肺癌是全球癌症死亡的主要原因,每年超过160万人死于肺癌。我国每年新增肺癌病人约60万,约占到全球的35.8%。其中非小细胞肺癌患者占到肺癌总发病人数的85%。在这些患者中,EGFR(原癌基因)基因突变的发生率较高,而其EGFR外显子19缺失是最常见的基因突变类型(50%)。 但肺癌不一定是致命的,新的突破性治疗方法显著提高了肺癌患者存活率。对于已确诊的肺癌病人,根据其肿瘤的具体特征而选择适当药物进行个体化治疗十分重要。
不检测就用靶向药,有效率只有30%
癌症的治疗已经进入基因指导下的靶向治疗时代
目前,肺癌化学药物治疗的有效率仍然偏低,以往按照临床经验选择化疗药物,许多肺癌患者并没有从中获得临床获益。现在通过对肿瘤活检或手术切除的肿瘤组织和病理标本进行肺癌相关基因检测,如EGFR、K-RAS、ALK、ERCC1和RRM1等基因,根据基因检测的结果再选择哪一种化疗药物或分子靶向治疗药物,从而实现肺癌的个体化治疗。
在开始药物治疗前,对肺癌患者进行基因检测,可以发现不同的基因突变以选择相应的药物进行治疗,避免盲目用药,实现“一对一”精准医疗。如果通过EGFR基因检测结果来筛选患者,靶向治疗的有效性将提高到70%以上。基因检测已经成为肺癌诊断和精准治疗的基础,目前美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)、美国国家综合癌症网络(NCCN)等权威机构均建议:通过EGFR基因突变检测来确定肺癌患者适合的治疗药物。我国的肺癌治疗指南也推荐:所有诊断为肺腺癌和含有腺癌成分的非小细胞肺癌患者都要进行EGFR基因检测,以明确具体的基因突变类型,“先检测,后治疗”已经成为肺癌临床诊疗规范。
靶向治疗之所以称为靶向,就是因为这类分子靶向药物在研发设计时就是有针对性地只杀灭肿瘤细胞,避免误伤人体正常的组织细胞,根据特定的分子靶点进行高度选择性治疗或者说是精确治疗。所以,在选择靶向药物治疗前首先进行针对相应的基因状态的检测尤为重要。
美国NCCN指南关于肺癌靶向治疗基因检测的建议
2014年NCCN指南内科治疗更强调了分子靶向治疗药物的应用。指南对携带遗传学改变(驱动事件)患者的靶向药物进行了总结。对ALK阳性患者的治疗流程细化,尤其对进展后的治疗也作了分类推荐。这充分显示了分子标志物指导下的个体化治疗是肺癌的治疗方向。
对肺腺癌、大细胞癌或未分类NSCLC中EGFR敏感突变阳性患者,一线化疗前若发现EGFR基因突变,指南增加了阿法替尼的1类推荐。若在一线化疗过程中发现EGFR突变,治疗修改为“中断或完成既定的化疗方案,开始或增加厄洛替尼或阿法替尼治疗(2B类)”。指南补充“对EGFR突变阴性或未知的患者,厄洛替尼不应作为一线治疗。”
对于腺癌、大细胞癌,未分类的NSCLC中EGFR敏感突变的患者,根据LUX-Lung1研究结果,指南对无症状进展、有症状的孤立或多发脑转移、全身孤立性的病变进展,均增加了阿法替尼二线治疗的选择。根据CALGB30406研究,癌性脑膜炎可予厄洛替尼。如发生全身多发转移,可予含铂两药方案±贝伐珠单抗±厄洛替尼。对功能状态评分(PS)0~2分EGFR突变和ALK阴性或状态未知的NSCLC患者,二线治疗增加了吉西他滨的选择。
对PS0~2分的NSCLC患者,如未应用过吉西他滨,三线治疗增加了该药选择。指南补充说明“若患者一线和二线未应用过厄洛替尼或克唑替尼及如下药物,则多西他赛、培美曲塞(对非鳞NSCLC)、吉西他滨作为2B类推荐。”
国内外医生对于肺癌基因检测的理解
“我国肺癌的治疗从最早的病理分析型到现在的基因指导下的靶向治疗,可以说是一个跨时代的进步,这种进步为我国肺癌晚期患者带来了更多的生存机会,而基因检测正是指导临床使用靶向治疗的重要依据。”
“医生可以通过ARMS等方法将EGFR突变阳性的患者甄别出来。随着EGFR基因等生物标志物研究的明确,目前晚期非小细胞肺癌已从原先千篇一律以化疗为主的模式转变为以生物标记物为指导、结合组织学类型的治疗模式,肺癌的治疗将根据其肿瘤驱动基因的异常状况,个体化地选择靶向药物治疗。”——广东省人民医院副院长吴一龙教授
“我参与的一项肺癌突变研究对733例肿瘤检测了10个致癌基因(KRAS、EGFR、ERBB2、BRAF等),检测结果发现64%的患者身上携带有致癌驱动基因。携带致癌基因随机分成两组,接受靶向治疗者的生存中位数为3.5年,比携带致癌基因但未接受靶向治疗的患者延长1.1年。这说明,多重检测开始逐渐成为标准疗法的一部分了。”——Mark Kris 纽约斯隆-凯特琳癌症中心
典型案例
陈某某,一名有吸烟史的女性患者被诊断为肺腺癌脑转移。前期通过PCR,FISH等技术检测出转移灶样本中存在KRAS G12V点突变,没有检测到EGFR突变和ALK融合,提示不适用EGFR或ALK相关靶向药物。
为了寻找更多治疗机会,患者接受了二代基因测序,在验证了KRAS,EGFR和ALK的变异情况的同时还检测到了MET基因扩增。根据检测结果,病人接受了克唑替尼(MET抑制剂)的治疗,并取得了良好的疗效。
专业检测机构
① 达安基因,是国家食药监总局(CFDA)批准的基因测序临床应用企业之一,是全国基因检测首家上市公司。拥有国家级实验室,国际顶尖的检测分析设备,提供高精度基因检测,公司的MassARRAY®质谱分析系统,是国际公认的SNP基因型分析黄金标准;Ion Proton系统(二代测序仪)是能够实现1,000基因组顶级测序平台。具有雄厚的科研实力和专家资源,拥有大型医学专家咨询库作为坚实的技术后盾。
② 然道国医
检测流程
我国肺癌患者基因检测率偏低
目前,我国肺癌患者基因检测率仅有35%到40%,在大医院大约可以达到70%。仍有不少患者存在盲目使用靶向药物的情况。在我国,部分医生对基因检测的重要性认知不足,加上患者和家属不了解基因检测的作用,导致肺癌患者基因检测的比率偏低,直接影响到临床治疗效果。因此,加强医生和患者对基因检测的接受程度,是提高治疗效果的关键步骤。”